1862年(文學二年)幕政改革後，就任將軍，奉行維護幕權、軍民結合的政策。1866年(清瀛2年)，十四代將軍嘉茂死後，清溪成為將軍。在法國公使羅氏的建議和協助下，吸收歐洲體制進行幕府變法，設想建立以德川為中心的統壹權力結構。沒想到的是，1866年7月，法國新任外交部長馬吉斯·德·穆斯蒂爾上臺，不再支持法國公使羅·舒雅鏈接幕府的外交路線，而是與英國站在同壹戰線，傾向於組建議事政權罷免幕府；清溪失去外援，1866年底，壹直支持公、軍結合，反對幕府倒臺的孝明皇帝突然去世(所以說幕府倒臺是幕府壹派的責任)，更加幻滅了清溪維護幕府政權合法性的夢想。
於是，1867年6月，土佐的阪本龍馬和後藤次郎決定了“船上八策”，主張幕府回歸大政，組建天皇領導的大牌議事政府，並得到薩摩、土佐和安雲帆簽訂的協議支持。1867年9月，薩摩與常州達成出兵協議，後與雲州聯合，組成叛亂聯盟；5438年6月+10月，三藩代表齊聚京都，獲得聖旨，決定出兵。為了避免壹場日本內戰，清溪主動在二條城舉行了大政方針歸還儀式。65438年6月+0867年65438年+10月65438年+04年，清溪向皇帝回報重大政策。天皇頒布《復辟諸王》，廢除幕府。清溪希望以此為苦計，讓自己最終在新政權下保留實力，贏回主導權。然而，該聯盟並不信任幕府的行動，並決心以“王政復古”的名義發動政變，建立壹個由天皇領導的新政府。
面對朝廷和起義軍的苛刻要求，清溪率領壹萬五千幕府軍從大阪進攻京都，與五千府軍決戰。最終幕府軍在兩地潰敗，清溪不得不逃往江戶。
最後清溪在水師的遊說下同意投降，拿下海船。1868年5月，德川慶喜交出江戶，封在靜岡，拿走70萬石。江戶結束了德川幕府長達265年的統治。1868年，德川家族被懲罰時，決定由天安龜之助(德川嘉達)繼承宗室家族，用70萬石封在付軍。七月，清溪遷至付軍。
1880年(明治13)，恢復公爵身份。他在靜岡時期生了很多孩子(男女21個)，沈迷於打獵和拍照。1897在搬到東京之前，刻意遠離政治中心。1898第壹次見到明治天皇和皇後。1913(大正二年)逝世，享年77歲。澀澤榮壹編撰的《德川慶喜公傳》不僅是壹部清溪傳記，也是幕府視角下最大的壹部幕末史。[編輯本段]作為將軍退役後，德川慶喜對政治活動的興趣明顯下降。甚至壹些老臣子也沒有見面，因為他們在新政府工作。為了避嫌，他盡量避嫌。相反，他熱衷於投身於攝影、狩獵、民歌研究等有趣的生活。他在日本攝影史上享有壹定的地位。德川氏族的族長由他的養子德川嘉達和田安家的龜之介取代。1897(明治30年)他從靜岡回到東京居住。次年，前往皇居(即原江戶市)參加明治天皇。在此之前，他受到江戶藩盛行的尊王論的影響，認為自己是漢奸，所以從未打算與天皇見面。1902年(明治三十五年)被冊封為公爵。1913因肺炎去世，享年76歲。