2003年7月7日，在獨立隊對陣聖洛倫索競技足球俱樂部的比賽中，阿奎羅首次代表獨立隊亮相阿根廷甲級聯賽，這壹天，他年僅15歲零37天。這壹年紀，打破了之前球王叠戈·馬拉多納於1976年創下的紀錄。
2006年4月，據報道馬德裏競技隊已經準備簽下獨立隊的球員阿奎羅。但遭到了獨立隊的否認。
2006年5月29日，西甲馬德裏競技隊宣布花費2300萬歐元將其挖至門下，這也是該俱樂部有史以來支付的最昂貴的壹筆轉會費。
在2007-2008賽季，阿奎羅以19粒進球排在西甲射手榜的第三位，僅次於丹尼爾·岡薩雷斯·古伊薩和路易斯·法比亞諾，[2] 並且榮獲07-08賽季西甲最佳拉丁美洲球員的稱號。[3]
在2008-2009賽季，阿奎羅已經成為馬德裏競技隊中穩定的射手，他與烏拉圭前鋒叠戈·弗蘭形成了強有力的前場組合，而且弗蘭也是前獨立隊的前鋒。在2009年3月1日，阿奎羅與弗蘭分別為馬德裏競技建功，最終幫助球隊以4-3戰勝了聯賽領頭羊巴塞羅那足球俱樂部。[4] 阿奎羅在這個賽季排在了射手榜的前十名，而他的隊友弗蘭拿到了金靴獎（射手榜第壹名）。最終馬德利競技排名聯賽第四，保住了壹張晉級歐洲冠軍聯賽的門票。[5]
在2009-2010賽季，2009/10賽季歐冠小組賽第四輪馬德裏競技對陣英超切爾西足球俱樂部，阿奎羅替補出場，獨中兩球，最終幫助球隊2-2與對手戰平。[6]
2010年5月13日，阿奎羅助攻弗蘭取得第壹個進球，並幫助馬競取得2010年歐聯杯冠軍。[7]
2012年8月31日，阿奎羅隨馬競隊擊敗英格蘭切爾西隊，獲得了2012年歐洲超級杯冠軍。
在效力馬競期間，阿奎羅***為球隊出場234次，奉獻102粒進球和37次助攻，並隨隊奪取09/10賽季歐聯杯冠軍和歐洲超級杯冠軍。
北京時間2011年7月29日，阿奎羅以曼徹斯特城足球俱樂部隊史上的轉會標王的身價轉投曼城，簽約五年。曼城將向馬德裏競技支付3500萬英鎊的轉會費，此外還有300萬英鎊的有條件浮動轉會費。
2011年8月16日阿奎羅在英超首輪便完成兩射壹傳，幫助曼城4-0大勝斯旺西，從此開啟了英超生涯。
2012年5月13日，2011-2012賽季最後壹輪英超聯賽展開爭奪，曼城主場迎戰女王公園巡遊者隊，第94分鐘阿奎羅上演絕殺，3-2的比分幫助曼城時隔44年後再奪英格蘭頂級聯賽冠軍，也是該隊歷史上首次獲得英超冠軍，除此之外，這還是英超有史以來第壹個以凈勝球決出的冠軍。
2011-2012賽季阿奎羅以聯賽23球助攻10次（主場進球16球，隊內射手王，英超銅靴）幫助球隊奪得了該賽季的英超冠軍獎杯。
北京時間2012年2月17日04:05（葡萄牙當地時間16日21:05），2011-12賽季歐聯杯1/16決賽首回合的壹場比賽衛冕冠軍波爾圖主場對陣英超勁旅曼城，替補上場的阿奎羅完成逆轉絕殺，曼城客場2-1獲勝。
2012-2013賽季，阿奎羅聯賽12球幫助球隊取得了該賽季的英超亞軍。
2013-2014賽季，阿奎羅聯賽出場23次，打進17球，幫助球隊再次奪得英超冠軍。
2013年5月26日，曼城官方宣布，他們已經與阿根廷前鋒阿奎羅續約到2017年。
2014-2015賽季，截止至英超第15輪，壹***在聯賽中出場17次，打進19球。
2015-2016賽季，曼城在官網宣布阿圭羅將會在新賽季身披曼城10號球衣。在10號球衣原來的擁有者哲科離隊後，阿圭羅成為了它新的主人。
2016-2017賽季，北京時間2月14日，英國媒體《太陽報》消息稱，曼城天王阿圭羅因失寵或今夏離隊，有可能加盟安菲爾德，成為利物浦壹員。英國媒體《鏡報》指出，隨著加布裏埃爾·熱蘇斯橫空出世，阿圭羅在曼城主帥瓜迪奧拉手下失寵，西班牙人坦言，阿根廷前鋒以後的日子可能更多時間坐在冷板凳上。其實，阿圭羅早些時候已經放話，他將在本賽季結束後考慮自己的未來，盡管他與曼城的合同2020年夏天到期。
北京時間2016年8月31日，曼城官方網站通報了英足總對阿圭羅暴力行為的指控，這位阿根廷前鋒在對陣西漢姆的比賽中涉嫌肘擊對方後衛裏德[17] 。9月3日，英足總官方宣布，因阿圭羅在曼城vs西漢姆聯中對溫斯頓·裏德的暴力行為，當場逃過紅牌的阿根廷前鋒將被追加停賽3場，阿圭羅遺憾地錯過9月10日的本賽季首回合曼徹斯特德比戰[。
2016年12月25日，英國《衛報》2016年度百大球星正式出爐，排名第11 。
2017年10月6日，英超聯賽官方宣布，塞爾吉奧·阿奎羅入選9月最佳球員候選提名。 在11月初進行的與那不勒斯隊的比賽中，阿圭羅攻入了他在曼城隊的第178個進球，打破了俱樂部的個人進球紀錄，成為俱樂部歷史上的頭號射手 。