1518年，科爾特斯被選派率領探險隊前往墨西哥，這支探險隊於壹個星期五在尤卡擔海岸登陸。上岸之後，科爾特斯在海岸附近逗留壹些時間，收集有關墨西哥的形勢材料。在和當地印第安人發生沖突之後，科爾特斯得到了印第安親酋長獻出的二十幾名年輕的印第安女子，其中壹個在接受基督教洗禮後取名瑪麗娜。瑪麗娜會說阿茲特克語和瑪雅語，後來又學會了西班牙語，為科爾特斯搜集情報，對征服墨西哥起了很大作用。
1519年4月，科爾特斯率領船隊抵達阿茲特克王國境內的胡安·烏魯亞島。在離該島不遠的地方建立了壹個殖民據點，然後決定進軍阿茲特克王國內地，士兵們對這次冒險感到不勝恐懼。為了表示有進無退的決心，科爾特斯下令燒掉所有船只。
當時同阿茲特克敵對的托托的納克人幻想借助西班牙殖民者的力量，擺脫阿茲特克人對他們的統治，科爾特斯乘機加以離間，進壹步加深了托托納克人與阿茲特克人的對立。然後於1519年8月中旬，首先打敗了與阿茲特克人有世仇的特拉斯卡拉人。後者失敗後加入科爾特斯的隊伍，壹道攻打茲特克人。科爾特斯繼續進軍都城特諾奇蒂特蘭，擊敗墨西哥國王蒙特蘇馬二世，生擒了這位國王。
1520年2月，古巴總督見科爾特斯派遣納爾威斯率領1300人在韋臘克魯斯登陸，欲捉拿科爾特斯。科爾特斯主動出擊，粉碎了納爾威斯的進攻，並俘獲了納爾威斯，然後又將納爾威斯手下的人大部分爭取到自己壹邊來。
之後，阿茲特克人又發動了幾次武裝，反抗均被科爾特斯打敗。從此墨西哥變成了西班牙的附屬國。