因為與陣容不匹配，再加上主教練不讓上。2016年4月15日，周琦正式宣布參加2016年的NBA的選秀大會；6月24日，周琦在第二輪43順位被休斯敦火箭隊選中。2017年7月8日，周琦與火箭隊簽訂了壹份為期4年557萬美元的合同，起始年薪約為81萬美元。同時周琦也成為了繼姚明之後第二位效力休斯敦球隊的中國球員。
2017年10月22日，在火箭隊107：91戰勝達拉斯小牛隊的比賽中，周琦替補出場7分鐘，得到3籃板和1帽，完成個人NBA職業生涯首秀。11月2日，在火箭隊119：97戰勝紐約尼克斯隊得比賽中，周琦替補登場4分鐘，得到3分，完成個人在NBA賽場得首次得分。
11月6日，周琦登場5分鐘得到4分1板，並完成NBA生涯首次扣籃。11月23日，在火箭隊125：95戰勝丹佛掘金隊得比賽中，周琦代表火箭隊出場12分鐘，得到6分、2籃板、1助攻、1搶斷和1蓋帽，刷新個人NBA職業生涯單場得分新高。