1997年7月，二宮和也在舞臺劇《Stand by Me》中飾演Chris，這是他成為Johnny’s Jr.以來試鏡成功的第壹個角色。因為不像其他Jr那樣介意剃發，二宮和也很快又獲得機會在1998年元旦特別企畫松本清張原作《越過天城》中出演主要角色。
1999年4月3日，喜愛棒球的二宮和也在日本職業棒球太平洋聯盟揭幕戰上擔任開球手，同時也為初次主演的電視劇《危險放課後》做宣傳。 9月15日現所在組合嵐結成，11月3日CD出道。
2003年，二宮和也主演了戲劇大師蜷川幸雄執導的電影《青之炎》。影片中二宮和也成功塑造為了保護母親和妹妹而計劃以完全犯罪的手法殺死繼父的17歲少年秀壹，導演評價他“有著纖細而優秀的演技” 。同年夏季，主演青春喜劇《Stand UP!!》（日本派）。
2004年，二宮和也被選為Bunkamura15周年特別企畫《遠離涉谷》的主角，首次主演舞臺劇並再度與蜷川幸雄導演合作。2005年，二宮和也在著名劇作家倉本聰的口碑之作《溫柔時刻》中飾演默默地為與自己斷絕關系的父親燒制陶杯的拓郎。
2006年，二宮和也出演好萊塢導演克林特·伊斯特伍德執導的電影《硫磺島的來信》，登上美國電影雜誌《American Cinematographer》封面 。最開始他參加試鏡時爭取的是清水壹角，但導演看了試鏡帶後將他定為戲份更重的西鄉，並為此修改了劇本裏的年齡設定以及其他細節。 同年，二宮和也初次挑戰聲優工作，為劇場版動畫《惡童》的主角小黑配音。
2007年1月，倉本聰欽點二宮和也擔任《敬啟，父親大人》主演，並表示劇本是為他量身打造。2月，二宮和也隨硫磺島劇組出席柏林電影節，情熱大陸欄目跟拍並制作了紀錄影片。4月2日，以《算是報恩了吧》中感動觀眾的演技獲得第15回橋田賞。 12月21日，憑借作品《馬拉松》獲得第62回文化廳藝術祭賞電視部門的放送個人賞，這壹獎項在此之前都是授予劇作家、導演或者制片人，二宮和也是首位獲獎的演員。
2008年，二宮和也在電視劇《流星之絆》中飾演尋找父母遇害真相同時也策劃壹系列欺詐活動的有明家三兄妹中的大哥，該劇以16.3%的平均收視率獲得秋季檔冠軍 ，其中最終話22.6%在全年日劇單集收視排行榜中位列第6。這段時間二宮和也還自學紙牌魔術，並多次在電視節目上表演。2009年4月28日，二宮和也憑借《流星之絆》和《Door to Door》獲得第46回銀河賞的年度個人賞 ，是首位獲得該獎項的20代男藝人。
2010年，二宮和也主演了男女逆轉設定的話題電影《大奧》。10月，他在《打工仔買房記》中用具有說服力的表演詮釋了日本社會的年輕人 ，以17.1%的平均收視率奪得秋季檔冠軍 。2011年，該劇在東京國際電視劇節上獲得東京電視劇大獎的最佳作品獎，二宮和也亦摘得最佳男主角。 同年，二宮和也主演的《殺戮都市》上下部***收獲超過60億日元票房，在年度本土電影票房排行榜中分別位於第5和第9位。
2012年8月25日，二宮和也主演慈善節目“24小時愛心救地球”的SP劇。10月31日，240人花費48小時使用130萬7208根由二宮和也代言的Pocky制作成他的馬賽克肖像，成為新的吉尼斯世界紀錄。
2013年，二宮和也在電影《白金數據》中飾演被自己創造的系統判定為嫌疑犯的逃亡科學家。4月，主持自己首個冠名綜藝節目——《NINOSAN》。
2014年4月，二宮和也暌違三年半主演電視劇《即使弱小也能取勝~青誌老師和廢柴高中球員的野心》，並在劇中首次挑戰教師的角色。
2015年新春期間，二宮和也參演的SP日劇《東方快車謀殺案》連續兩晚播出。 12月，與吉永小百合***演的電影《如果和母親壹起生活》上映，並憑此片獲得第89屆電影旬報十佳獎及第39屆日本電影學院獎的最佳男主角。 同月，在SP劇《紅鳉魚》中與北野武首次合作。
2016年，二宮和也主演富士系新春SP特別劇《少爺》，紀念夏目漱石逝世100周年。