《輻射4》開局需要優先完成的七件事：
1.回家
除去從嘎爪那裏得到肖恩的獨家消息，回家還能得到不少東西。玩家可以在廚房臺子上找到《蠻人古古那》漫畫升級、在肖恩的臥室換衣臺下找到“You are special”狀態加成。在馬路對面則有工作臺可以用來制作並儲藏道具。
2.拿到胖子核彈和迷妳核彈
有準備總是好的。在庇護所的東邊有壹個機器人處理廠，如圖所示。在美國空軍奧利維亞衛星站的西邊，越過墜落點。
3.在康科德拿可偉佳裝配廠儲藏室鑰匙與激光火槍
這很容易錯過，但是當玩家去康科德去幫助普雷斯敦之後會被留在有眾多Raider屍體的大街上。壹個壹個地去調查屍體，其中壹個會有打開可偉佳裝配廠工廠裏壹扇鎖著的門的鑰匙。
4.拿聚能核心
聚能核心對於使用動力裝甲非常重要，然而資源有限必須節約使用。在庇護所裏藏著幾個聚能核心，值得玩家回收。
5.拿上富余的裝甲
除去在康科德幫助普雷斯敦後拿到的動力裝甲，玩家還可以拿到壹份富余的裝甲。它在墜機點附近的小林子裏，在美國空軍奧利維亞衛星站與機器人回收工廠之間，在庇護所以東。
6.把重武器存起來
胖子核彈和玩家在康科德拿到的Minigun都很重，《輻射》裏重量還是很重要的，所以妳可以把它們存在庇護所的工作臺以後用。這個近乎無限的儲藏區域只需要使用快速移動就可以到達。
7.拿上紅色威脅小遊戲
在111避難所的娛樂終端很容易找到，但是遊戲早起玩家可能沒有意識到可以帶上遊戲卡帶隨身玩。
背景設定
遊戲的歷史背景跟現實世界相仿，但在1945年，隨著美國在廣島、長崎投下兩顆原子彈，並終結了第二次世界大戰後，核能被當成用之不竭的能源。家用機器人、核能車、便攜電腦等等曾被認為只會出現在科幻故事中的奢侈品，全為人們所享用。
然而到了21世紀，人們從美國夢中驚醒過來。長年的濫用導致所有重大資源短缺，全球自此分崩離析，和平成了遙遠的回憶。2077年，戰爭即將全面爆發。
主角壹家住在庇護山丘的壹幢民居過著平靜而安穩的生活，但壹顆原子彈卻改變了壹切。主角壹家為躲避核輻射進入了由避難所科技運營的111號避難所，並進入了低溫休眠，以迎接未來生活。
不知道過了多久，避難所的冷凍系統被關閉，主角眼睜睜看著壹個陌生人殺了自己的配偶，奪走了尚在繈褓中的孩子，並再次進入了低溫休眠。
隨著冷凍倉發生了“故障”，主角得以離開冷凍倉，發現避難所內進入低溫休眠的人無壹幸存，而避難所員工不知去向。主角離開111號避難所，並回到廢棄已久的家中，從家用機器人嘎抓的口中，主角終於知道時間已經過去了210年。
自此主角開始探索這個熟悉而陌生的世界，並開始尋找兒子尚恩的蹤跡。