在許多情況下，咖啡因與藥物相互作用，咖啡的其他成分也起著重要作用。研究表明，包括抗抑郁藥、雌激素制劑、治療骨質疏松癥和甲狀腺疾病的藥物在內的數十種藥物在咖啡的影響下會改變藥效。
2008年進行的壹項研究發現，如果患者在服用甲狀腺素之前或之後不久飲用咖啡，藥物吸收效果會降低55%。其他研究結果也表明，咖啡可以使阿侖膦酸鹽(骨吸收抑制劑)的吸收率降低60%。此外，咖啡可以降低女性體內循環激素的水平，包括雌激素。
奇怪的是，壹些處方藥會增強咖啡和咖啡飲料的效果。這些藥物，包括抗抑郁藥、抗生素和口服避孕藥，會抑制酶，如CYP1A2，這是已知的幫助人體吸收咖啡因的酶。因此，咖啡因在人體內停留的時間會比平時長。實驗表明，咖啡因在女性體內停留的時間比其他人長四個小時。